Tiostreptonon äärmiselt keerukas looduslik bakteriaalne toode, mida kasutatakse paikseltveterinaarantibiootikumja sellel on ka hea malaariavastane ja vähivastane toime. Praegu sünteesitakse see täielikult keemiliselt.
Tiostreptoon, mis eraldati esmakordselt bakteritest 1955. aastal, omab ebatavalist antibiootilist toimet: see pärsib valkude biosünteesi, seondudes ribosomaalse RNA ja sellega seotud valkudega. Briti kristalograaf ja 1964. aasta Nobeli preemia laureaat Dorothy Crowfoot Hodgkin avastas selle struktuuri 1970. aastal.
Tiostreptoon sisaldab 10 tsüklit, 11 peptiidsidet, ulatuslikku küllastumatust ja 17 stereokeskust. Veelgi keerulisem on asjaolu, et see on väga tundlik hapete ja aluste suhtes. See on lähteühend ja tiopeptiidantibiootikumide perekonna kõige keerulisem liige.
Nüüd on see ühend alistunud keemiaprofessori K. S. Nicolaou ja tema Scrippsi uurimisinstituudi ning California ülikooli San Diegos asuvate kolleegide sünteetilisele magusale jutule [Angew. Chem. internationality. Toimetajad, 43, 5087 ja 5092 (2004)].
Christopher J. Moody, Exeteri Ülikooli keemiaosakonna vanemteadur Ühendkuningriigis, kommenteeris: „See on Nicolaou rühma tähelepanuväärne süntees ja tähelepanuväärne saavutus.“ doksorubitsiin D.
Struktuuri võtiTIOSTREPTOONon dehüdropiperidiini tsükkel, mis toetab didehüdroalaniini saba ja kahte makrotsüklit – 26-liikmelist tiasoliini sisaldavat tsüklit ja 27-liikmelist kinalkoolhappe süsteemi. Nicolaou ja tema kolleegid lõid võtmedehüdropiperidiini tsükli lihtsatest lähteainetest, kasutades biomimeetilist iso-Dielsi-Alderi dimerisatsioonireaktsiooni. See oluline samm aitas kinnitada 1978. aasta ettepanekut, et bakterid kasutavad seda reaktsiooni tiopeptiidantibiootikumide biosünteesimiseks.
Nicolaou ja tema kolleegid lisasid dehüdropiperidiini tiasoliini sisaldavasse makrotsüklisse. Nad ühendasid selle makrotsükli struktuuriga, mis sisaldas kinalkoolhapet ja didehüdroalaniini saba eelkäijat. Seejärel puhastasid nad produkti, et saadatiostreptoon.
Rühma kahe artikli retsensendid ütlesid, et süntees on „meistriteos, mis toob esile tipptasemel tehnoloogiaid ja avab uusi silmapiire sisukaks uurimistööks struktuuri, aktiivsuse ja toimemehhanismi kohta“.
Postituse aeg: 31. okt 2023